Denosumab - ny osteoporosebehandling

Af Erik Fink Eriksen, Avd. for Klinisk Endokrinologi, Oslo Universitetssykehus

I dag behandles de fleste pasienter med benskjørhet med bisfosfonater, som klassifiseres som antiresorptive stoffer, fordi de primært virker via reduksjon av benresorpsjon. Ved at hemme nedbrytningen av bein stabiliserer disse stoffer skjelettet og reduserer risikoen for osteoporotiske brudd. Nu er et ny antiresorptivt middel blitt godkjent i hele verden til behandling av osteoporose. Det dreier sig om et spesifikt (monoklonalt) antistoff (Denosumab) mot et protein (RANKL), som spiller en stor rolle for dannelsen av de celler, som resorberer bein, de såkalte osteoklaster. Medikamentet, som har handelsnavnet PROLIA®, gis som innsprøytning i huden hver 6. måned og er vist å hemme beinresorpsjonen kraftigere enn bisfosfonater.

Ny virkningsmåte

Stoffet har en helt annen virkningsmåte enn bisfosfonater. Etter at bisfosfonater er absorbert, binder de seg til overflaten av ben. Når osteoklasten så resorberer ben som inneholder bisfosfonat,  kommer stoffet inn i cellen og hemmer biokjemiske prosesser, som er av vital betydning for cellens funksjon. Denne hemning medfører etterhånd at cellen endrer sin form, blir ute av stand til å resorbere ben og eventuelt dør. Denosumab derimot binder sig til RANKL, - en ligand på overflaten av bendannende celler, osteoblaster, som regulerer dannelsen av nye osteoklaster. RANKL har vist seg å være den viktigste faktor, som regulerer dannelsen og aktiviteten av osteoklaster. RANKL binder seg til reseptoren RANK på cellemembranen av lymfocytter, herunder forstadier til osteoklaster, og starter dermed en kaskade av reaksjoner som resulterer i dannelse av modne osteoklaster, økt osteoklast aktivitet og nedbrytning av bein.

Uavhengig av nyrefunksjonen

Reguleringen av RANKL/RANK er kompleks og påvirkes av en lang rekke faktorer, herunder hormoner som østrogen og PTH samt visse medikamenter. Dette systemet finnes i mange andre vev kroppen, for eksempel blodkar, hud, lymfocytter med mer, og er bl.a. vist sig å være involvert i utviklingen av åreforkalkning. Bindingen av det mononukleære antistoffet til RANKL medfører derfor nesten total stopp for dannelsen av nye osteoklaster og dermed sterkt nedsatt benresorpsjon.

Det er det første biologiske legemiddel, som er blitt utviklet for behandling av osteoporose. Denosumab brytes som andre antistoffer ned primært i leveren og eliminasjonen er derfor uavhengig av nyrefunksjonen. Dette kan derfor gis til pasienter med dårlig nyrefunksjon, hvilket ikke er tilfellet med bisfosfonater.

Fig. 1. RANKL proteinet er lokalisert på osteoblasten og ved binding til RANK-reseptoren på mononukleære forstadier til osteoklaster differensieres disse til modne osteoklaster. Denosumab hemmer denne prosess ved å binde sig til RANKL og forhindre binding til RANK. Som vist påvirkes denne prosess aqv mange andre faktorer inkl. hormoner som østrogen og paratyreoidea hormon. (PTH).

Effekter på osteoporotiske brudd

7868 kvinner med postmenopausal osteoporose deltok  i en treårig studie (FREEDOM-studien) [1], fant man signifikante reduksjoner i vertebrale på 68%, nonvertebrale brudd på 20% og hoftebrudd på  40% hos de deltagere, som ble behandlet med Denosumab. Kvinnene som deltok hadde en gjennomsnittsalder på 72,3 år, og om lag 75 % av deltakerne kom fra Europa.

Effekter på benmineraltetthet (BMD) og benmarkører.
Denosumab administreres i den dosis på 60 mg hver 6. måned som injeksjon i huden (subkutant). Denne dosis medfører maksimal (90-95 %) reduksjon i benmarkører etter få dager [2]. Samme dosis øker BMD i ryggen og hoften  med henholdsvis  9,3 % og 6 % etter 3 år [1]. I en sammenliknende studie med Alendronat fant man en sterkere reduksjon av benomsettningen og høyere økning av BMD med Denosumab på alle målesteder. Undersøkelser av benbiopsier fra de kliniske studiene har vist veldig lav benomsettning, og veldig få osteoklaster i skjelettet [3]

Bivirkninger

Stoffet tolereres bra. I de kliniske studiene med Denosumab har forekomsten av bivirkninger vært lav og på linje med placebo. Selv om RANKL/RANK systemet ikke er spesifikt for ben, men også er involvert i atherosklerotiske prosesser og immunitet fant man ikke økt risiko for hjertesykdom, systemiske infeksjoner eller malignitet. Det eneste man så var en minimal økning i risiko for visse hudinfeksjoner (cellulitis, rosen) (2 per 3906 pasienter i placebo og 12 per 3902 pasienter i Denosumab gruppen) hos pasienter behandlet med Denosumab. Bivirkninger i form av kjeve osteonekrose (osteonecrosis of the jaw (ONJ)), som er beskrevet for bisfosfonater, er også sett med Denosumab. Som sett for bisfosfonater, er bivirkningen ekstrem sjelden ved behandling av osteoporose pasienter med Denosumab (risiko 1 per10,000 - 100,000 pasienter behandlet). Man så ingen tilfeller av ONJ i selve FREEDOM studien, men et tilfelle ble beskrevet i et ekstensjons studium etter Denosumab.

Effekter på andre sykdommer

Likesom det er tilfellet med bisfosfonater har man testet Denosumab ved malignitet og inflammatoriske leddsykdom hvor hemning av benresorpsjon og benomsettning forebygger henholdsvis  metastasering til skjelettet og ødeleggelse av ledd ved leddgikt.  Stoffet har vist gunstige effekter ved behandling av bentap i forbindelse med behandling av prostata og bryst kreft og  reduserer også knokkelnedbrytning ved leddgikt. I en nylig publisert studie [4] viste Denosumab kraftigere reduksjon av bivirkninger fra skjelettet enn Zoledronsyre iv (Zometa®). Overlevelse og sykdomsprogressjon var dog lik mellom de to stoffer. I studier med cancer pasienter, har pasienter behandlet med Denosumab samme risiko for ONJ som pasienter behandlet med bisfosfonat. 

Graf over reduktionen af frakturer i ryg og non-vertebrale frakturer.

Referenceliste

 [1] Cummings SR, San MJ, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756-65.

[2] Eastell R, Christiansen C, Grauer A, Kutilek S, Libanati C, McClung MR et al. Effects of denosumab on bone turnover markers in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2010 epub.

 [3] Reid IR, Miller PD, Brown JP, Kendler DL, Fahrleitner-Pammer A, Valter I et al. Effects of denosumab on bone histomorphometry: the FREEDOM and STAND studies. J Bone Miner Res 2010;25:2256-65.

 [4] Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, Steger GG, Tonkin K, de Boer RH et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010;28:5132-9.